A UEFA Champions League é a principal competição de clubes do futebol europeu e o Manchester United ganhou o troféu três vezes.
O United disputou a Copa da Europa(como era chamada) pela primeira vez em 1956. A decisão não foi bem recebida pela Liga de Futebol Inglesa, devido ao temor de que afetasse a qualidade das competições nacionais. Isso foi rapidamente anulado, pois a competição ajudou a elevar os padrões do futebol inglês.
A primeira partida dos Reds na competição foi uma vitória por 10 a 0 sobre o campeão belga Anderlecht. Os homens de Matt Busby chegaram às semi-finais nas temporadas de 1956/57 e 1957/58, mas o envolvimento do clube na competição de 1957/58 ficará para sempre ligado ao Desastre Aéreo de Munique. O empate do United em Belgrado e a subsequente derrota nas semifinais contra o AC Milan foram ofuscados pela trágica morte de oito jogadores do United.
Da tragédia veio a esperança quando Sir Matt Busby construiu uma nova equipe. Outra semi-final em 1965/66 foi seguida pela primeira vitória do clube na Taça dos Clubes Campeões Europeus em 1967/68, quando gols de Bobby Charlton (dois), George Best e Brian Kidd em Wembley deram à Inglaterra a sua primeira vitória na Taça dos Clubes Campeões Europeus, frente ao Benfica de Euzébio.
O clube teve que esperar longos 26 anos para voltar a disputar a competição, agora ampliada e rebatizada de Liga dos Campeões. O United chegou às semi-finais em 1997, antes de vencer a Copa pela segunda vez em 1999. A final no estádio Nou Camp, do Barcelona, parecia quase perdida, já que o United perdia por 1 a 0 até os acréscimos. Gols de Teddy Sheringham e Ole Gunnar Solskjaer deixaram o Bayern devastado e a multidão de 50 mil torcedores do United em êxtase. Sir Alex Ferguson finalmente havia alcançado a conquista de Sir Matt Busby.
A glória europeia revelou-se ilusória para o United nas temporadas seguintes. A defesa do troféu em 1999/00 terminou com uma derrota caseira por 3-2 frente ao eventual vencedor, o Real Madrid, nas quartas-de-final, enquanto duas presenças nas semi-finais (2001/02, frente ao Bayer Leverkusen, e 2006/07, frente ao AC Milan) acabaram em eliminação, apesar do United manter a liderança em ambas as eliminatórias.
Em Maio de 2008, em Moscow, os Reds selaram o seu terceiro triunfo na Liga dos Campeões – 50 anos após o desastre aéreo de Munique e 40 anos desde a primeira vitória do clube em 1968 – com uma vitória dramática nas penalidades sobre o Chelsea. Ryan Giggs, fazendo sua 759ª partida com a camisa vermelha, quebrando assim o recorde de todos os tempos de Sir Bobby Charlton, marcou o que acabou sendo o pênalti da vitória do United. Edwin van der Sar confirmou o United como os Reis da Europa com a subsequente defesa de pênalti de Nicolas Anelka e selou uma dobradinha histórica para os Reds.
Seguiram-se outras finais em 2009 e 2011, onde os Reds não foram páreos para o Barcelona de Pep Guardiola, primeiro em Roma e depois em Wembley. No entanto, três finais em quatro anos da principal competição de clubes da Europa foi um recorde do qual o clube se orgulha.
