Um prolífico centro-avante, a habilidade em marcar gols de Ruud van Nistelrooy garantiram-no um lugar no folclore do United.
O Holandês marcou 100 gols em suas primeiras três temporadas em Manchester. Ele passou a lenda do United Denis Law como o maior artilheiro do clube em competições européias em sua quarta temporada, e no fim do quinto ano em Old Trafford ele alcançou 150 gols em pouco menos de 200 jogos.
O United inicialmente teve que ser paciente para ter seu artilheiro. Ruud marcou seu 22º aniversário se transferindo do Heerenveen para o PSV por 4.2 milhões de libras, então um recorde entre clubes holandeses.
Seu primeiro gol na liga pelo PSV veio contra seu ex-clube em agosto de 1998, e sua estréia na seleção foi em novembro desse ano, em um empate por 1-1 contra a Alemanha. Em duas temporadas, Ruud marcou 60 gols pelo PSV, alertando os maiores clubes da Europa, incluindo o United e o Real Madrid.
Sir Alex estava determinado a assinar com van Nistelrooy. Tanto, que ele manteve contato com o jogador por um ano, enquanto ele se recuperava de uma grave contusão nos ligamentos do joelho, que sofreu em um treino no PSV. A decepção veio dias depois de não ser aprovado nos exames médicos no United em abril de 2000. Depois de uma memorável recuperação, ele finalmente assinou pelos Reds em 23 de abril de 2001 por 19 milhões de libras.
Ruud marcou 36 gols em sua temporada de estréia, uma marca assustadora que foi incrivelmente devastada na temporada 2002/03 quando marcou 44 vezes, inspirando o United a ganhar a Premiership. Mais 30 gols seguiram na sua terceira temporada. Contusões arruinaram a temporada 2004/05, embora tenha marcado 16 gols em 27 jogos e terminado como artilheiro da Champions League com oito gols.
A temporada 2005/06 também foi temperada com decepções. Dez gols em 12 jogos viram Ruud começar com o pé direito. Em dezembro, ele tinha 17 gols em 26 jogos. Mas o retorno à forma de Louis Saha deixaram van Nistelrooy ficar de lado.
Ele ficou no banco o jogo inteiro na vitória na final da Carling Cup e não foi incluído no time que enfrentou o Charlton no último jogo da temporada, com Sir Alex citando problemas no “espírito do clube” como a razão para sua exclusão.
O centro-avante holandês deixou Old Trafford no verão de 2006 e foi para a Espanha, se juntar ao Real Madrid.